EL SÍNDROME DE RETT NECESITA DE TU ATENCIÓN Alan K. Percy, MD Dirección:
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El síndrome de Rett es una enfermedad neurológica del desarrollo físico y mental. Aunque es relativamente rara, ha cobrado importancia a principios de los años 80. Se le identifica mayormente en mujeres, pero el Síndrome de Rett afecta igualmente a todos los grupos étnicos con un predominio de 1 por cada 10 o 20 mil mujeres. La identificación de mutaciones en el gene MECP2 (methyl-CpG-binding protein 2) en 1999 confirmó esta base genética. Más del 95% de las mujeres que reúnen el criterio requerido para el Síndrome de Rett, tienen una mutación del MECP2. Aún así, el Síndrome de Rett es generalmente esporádico con un riesgo recurrente bien por debajo del 0.5%. A pesar de los avances clínicos y neurobiológicos en años recientes, médicos, profesionales del campo médico, y educadores, permanecen básicamente desinformados sobre el Síndrome de Rett. Este documento está diseñado para alertar a la comunidad médica sobre la necesidad fundamental de hacer un diagnóstico a tiempo y de estrategias de intervención pertinentes a esta afección tan única. Historia A principios de los 60, dos médicos europeos reconocieron independientemente el Síndrome de Rett. El primero de ellos, Andreas Rett, era un pediatra dedicado al desarrollo neurológico, en Viena, Austria, el cual identificó a un número de niñas con el mismo patrón de expresión en el desarrollo neurológico, seguido por un período de desarrollo normal aparente incluyendo disminución del crecimiento de la cabeza, pérdida del uso intencional de las manos y otras capacidades comunicación, como es el lenguaje y la interacción social, y la aparición de movimientos estereotipados de las manos. Al mismo tiempo, Bengt Hagberg, un neurólogo infantil en Gõteborg, Suecia, realizó observaciones similares. Un encuentro casual entre estos dos médicos generó las primeras publicaciones leídas ampliamente en Annals of Neurology [1]. En poco tiempo, se comenzó a diagnosticar el Síndrome de Rett por todo Estados Unidos, y surgió la Asociación Internacional del Síndrome de Rett (IRSA), convirtiéndose en el centro de información de este país y hasta cierto modo, del mundo entero, para padres y otras personas interesadas. Hoy, los datos del IRSA contienen más de 3,500 individuos con Síndrome de Rett. Desde el principio, se sospechó de una base genética debido a la ocurrencia casi total en mujeres, estudios en gemelos, y transmisión vertical de una mujer afectada a su bebé femenina. Gemelos monocigóticos, con una sola excepción, fueron concordantes. Después de la identificación de las mutaciones del MECP2, se pudo encontrar una explicación para los pares de gemelos idénticos no concordantes a través de la inactividad de un Cromosoma X desbalanceado. Los estudios sobre una translocalización del propio Cromosoma X [2] y recurrencias familiares [3, 4] limitaron el área de investigación al largo brazo del Cromosoma X (Xq28), llegando a descubrir la mutación en MECP2 [5]. Cuadro Clínico El Síndrome de Rett típicamente se presenta entre los 6 a 18 meses de edad. El embarazo y el parto son generalmente normales; las niñas aparecen normales a la 4 hora de nacer y parecen desarrollarse normalmente durante sus primeros meses; el desarrollo motor temprano incluye el sentarse y caminar appropiadamente. Muchas aprenden a decir monosílabos o frases. Sin embargo, son también comúnmente hipotónicas desde el nacimiento y aparecen ser bebés muy buenos, quizás, “demasiado buenos.” Durante el primer período, disminuye la velocidad con que crece la cabeza (tan temprano como a los 3 meses de edad) y un aumento de peso se puede notar. La microencefalia se nota en un 50%. La disminución del crecimiento de la cabeza ocurre usualmente después del primer año [6]. Las primeras señales son el aumento de la irritabilidad, el estancamiento en adquirir funciones motoras, y luego, la pérdida de funciones motoras de precisión, incluyendo el juego con juguetes o manipulando objetos. Estas son acompañadas por una pérdida de interés en otras actividades y en socializar con otros, dando la apariencia de interacciones de tipo autista. Durante, o poco después de esta regresión, surgen los movimientos estereotipados de las manos, generalmente, pero no siempre, a la altura media del cuerpo. Estos consisten en una especie de lavado de manos, como restregándolas, dando palmadas o llevándose las manos a la boca y halándose la ropa. Cada niña desarrolla su propio repertorio de estereotipos los cuales surgen durante este tiempo. Los estereotipos con las manos ocurren durante el tiempo que permanecen despiertas, muchas veces sin cesar, y tienden a exagerarse a causa de estrés o excitación. Aproximadamente un 80% aprende a caminar, pero en una forma dispráxica, sin propósito, y con base abierta. El modo de andar ocasionalmente lo hacen en la punta de los pies, cambiando repetitivamente el peso del cuerpo de un pie al otro, y dando el primer paso hacia atrás. Con el tiempo, otras características aparecen como triturar los dientes o bruxismo, dificultades para dormir, y patrones anormales de respiración. Los patrones de respiración involucran el dejar de respirar o la hiperventilación, o ambas. Al igual que con los movimientos estereotipados de las manos, éstos suceden mientras están despiertas y aumentan con situaciones de excitación o estrés. Las mayoría de las niñas sufren de escoliosis, y el 10% de ellas, requieren cirugía. Otros problemas incluyen el reflujo gástrico; y la inmovilidad gastrointestinal resultando en mala función al tragar y extreñimiento; extremidades frías, y muchas veces amoratadas, más en las inferiores que en las superiores; osteopenia con aumento en la incidencia de fracturas; y cambios en los EKG incluyendo síndrome de QT. La opinión general sobre su diagnóstico se ha perfeccionado recientemente [7]. Esto permite un diagnóstico clínico más típico del Síndrome de Rett através del mundo (Tabla 1a). Formas variadas del Síndrome de Rett son también reconocidas al igual que un criterio más elaborado para su diagnóstico. Estas variantes incluyen un tipo de convulsiones al principio de su aparición, una forma congénita donde falta el desarrollo temprano normal, una variante de lenguaje preservado con algún vocabulario intencional, y una forma atrasada o forme fruste. El perfil temporal del Síndrome de Rett es bastante consistente (Table 1b). Después de la regresión, el desarrollo se estabiliza y la interacción y socialización mejoran, particularmente en escoger lo que miran y con un contacto visual mucho mejor. Pero por el contrario, durante este período, las convulsiones se hacen prominentes la respiración irregular puede intensificarse. Más tarde, el estereotipo de movimiento de las manos disminuye en frecuencia y en su expresión general. La ausencia de pérdidas cognitivas provee un fuerte apoyo para emplear terapias que puedan potenciar al máximo la comunicación y las capacidades de socialización y preservar las funciones motoras. Aunque falta mucho por hacer, ahora tenemos un mejor entendimiento de la historia natural del Síndrome de Rett, incluyendo la supervivencia tanto como los muchos asuntos médicos asociados con el mismo [8]. Longevidad El Síndrome de Rett es una enfermedad del desarrollo neurológico con una probable sobrevivencia o longevidad prolongada, particularmente si usamos las estrategias actuales de intervención. En un estudio no publicado, notamos sobrevivencia normal hasta la edad de 10, mientras que en otros casos, la sobrevivencia hasta la edad de 35, fue de un 70% de la población normal de mujeres. Con una nutrición adecuada y cuidado médico, es probable, que la sobrevivencia prolongada sea la regla. Como consecuencia, los padres o encargados del cuidado de estas enfermas, deberán planificar para su cuidado a largo plazo. Se ha manifestado que las causas de muerte repentina en el Síndrome de Rett, es debido a motivos desconocidos, pero posiblemente por causas secundarias a las convulsiones, disfunción autónoma, o una anormalidad de conducción cardíaca. Mutaciones del MECP2 Más del 95% de mujeres que reúnen los requisitos para un criterio del Síndrome de Rett tienen una mutación en MECP2, demostrando una variabilidad sorprendente. Las niñas con tal mutación pueden ser completamente normales o tener características clínicas, desde incapacidades menores de aprendizaje hasta Síndrome de Angelman, Austismo, y Síndrome de Rett. Las niñas que aparecen normales o tienen incapacidades de aprendizaje generalmente comparten la misma mutación que una hermana u otra niña con Síndrome de Rett, pero les faltan las características del Síndrome de Rett debido a una favorable inactividad desviada del X hacia el Cromosoma X normal. Las niñas con características del Síndrome de Angelman representan los casos más cercanos a una coincidencia durante los primeros años de niñez en ambas enfermedades, y las niñas que tienen Autismo pero no Síndrome de Rett reflejan un desvío favorable de inactividad del X o tienen una mutación menos severa. El Síndrome de Rett ha sido identificado en dos varones bajo dos circumstancias: la primera, por ser un varón con el Síndrome de Klinefelter, por el cual tienen un cromosoma X extra, convirtiéndolo, en ese sentido, similar a una hembra [9]; y la segunda, siendo un varón con mosaicismo somático en el cual algunas células expresan un cromosoma X normal, y otras expresan un cromosoma X con una mutación de MECP2 [10]. En este caso, se asemeja a una hembra en el sentido de una inactividad balanceada de X. Otros varones tienen mutaciones en el MECP2 y no tienen el Síndrome de Rett, sino más bien, un desorden mucho más severo, con problemas motoros y respiratorios presentes al momento de nacer, causando la muerte prematura usualmente a la edad de un año y medio. Cerca de la mitad con esta encefalopatía progresiva tienen la misma mutación que el hermano(s) afectado(s), mientras que en otros representan ocurrencias esporádicas. Aún así, otros varones que demuestran retraso mental relacionado con el X, sin el Síndrome de Rett, tienen mutaciones en el gene MECP2. Más reciente aún, hay varones (y una hembra con la variante de tener lenguaje) que tienen duplicación (una copia extra) del MECP2. Estos varones muestran un impedimento cognitivo severo y una disfunción motora progresiva (espasticidad), pero no otras características del Síndrome de Rett [12]. Pruebas de Diagnóstico Aproximadamente un 80% de hembras que tienen características del Síndrome de Rett satisfacen los requisitos para el criterio de la opinión general, y de ésas, más del 95% tienen una mutación en el MECP2. Aproximadamente un 20% de las hembras con Síndrome de Rett, caen en una de estas categorías con sus variantes, ya sea congénita, por convulsiones tempranas, lenguaje preservado, o aparición tardía de la enfermedad (forme fruste). De este grupo, aproximadamente un 50% tiene mutación en el MECP2. Los niños que presenten este criterio de diagnóstico, tanto típico como variante, deben ser sometidos a pruebas que detecten mutaciones en MECP2. Esto incluiría a hembras jóvenes (de 6 a 24 meses) que presenten solamente algunas características asociadas con el Síndrome de Rett, como son, un bajo tono muscular, disminución en el crecimiento de la cabeza, o un retraso del desarrrollo sin explicación. Contando con las estrategias de tratamiento efectivo, un diagnóstico temprano, antes de que aparezcan las expresiones típicas, sería decisivo. Entre las pruebas se debe incluir la secuencia en cadena de los cuatro exons del MECP2. Si la secuencia es normal, pruebas para grandes eliminaciones, deben ser efectuadas. Los proveedores de cuidado médico, deben estar concientes de que la secuencia y las pruebas de grandes eliminaciones, involucran diferentes métodos y orden para hacer pruebas de eliminaciones grandes según sea apropiado . Las pruebas de MECP2 deben ser también efectuadas en los individuos siguientes: 1) hembras que muestren las características del Síndrome de Angelman pero que tengan resultados normales en estudios por metilación o en estudios de Angelman locus; 2) varones con retraso mental conectado al X y pruebas normales de Fragile-X; y 3) bebés con una encefalopatía infantil o neonatal que no tenga una explicación. Las pruebas de MECP2 están disponibles en un buen número de laboratorios clínicos, incluyendo aquéllos en Baylor, Colegio de Medicina, en Houston, Texas, y en el Centro Genético Greenwood, en Greenwood, Carolina del Sur. Investigaciones Clínicas Actualmente las investigaciones clínicas están enfocadas en el mejoramiento de los aspectos clínicos del Síndrome de Rett, incluyendo su historia natural y las estrategias efectivas de intervención. La oficina de Enfermedades Raras y el Centro Nacional de Recursos Investigativos dentro de los Institutos Nacionales de Salud, apoyan un estudio de la historia natural del Síndrome de Rett. Este consorcio de investigaciones clínicas tiene tres localidades principales: el Baylor, Colegio de Medicina; el Centro Genético Greenwood, en Greenwood, Carolina del Sur; y la Universidad de Alabama en Birmingham. La meta de este consorcio es evaluar y monitorear a 1000 individuos con Síndrome de Rett o mutaciones en MECP2. A través de este proyecto, esperamos expandir nuestro entendimiento de la historia natural del Síndrome de Rett y desarrollar correlaciones clínicas y moleculares (fenotipo-genotipo) con las mutaciones más comunes en MECP2. La importancia de comprender esta historia natural del Síndrome de Rett nunca será exagerada. Si nos vamos a comprometer con estrategias de tratamiento que produzcan una mejoría fundamental, necesitamos conocer el curso de esta afección, para poder juzgar mejor la eficacia de estas intervenciones así como reconocer consecuencias adversas que puedan ocurrir. Estamos también poniendo al día la información sobre la longevidad, revisando a fondo las listas de datos, incluyendo las del IRSA. También examinaremos la calidad de vida de ambos, la de los participantes y la de sus principales proveedores de cuidados. Através del curso de estos estudios, nuevas avenidas de investigación surgirán. Sitios de Investigación Clínica de la Rara Enfermedad del Síndrome de Rett Los datos adquiridos en estos sitios al matricularse serán transmitidos electrónicamente como información confidencial al Centro de Coordinación de Datos Tecnológicos (DTCC) en la Universidad del Sur de la Florida, en Tampa. El DTCC mantiene un sitio web público activo que acepta registros de contacto con enfermedades específicas (www.rarediseasesnetwork.epi.usf.edu/). Baylor, Colegio de Medicina: La asociación del Síndrome de Rett provee apoyo a familias que están lidiando con el Síndrome de Rett y la propugnación o representación a un nivel nacional para crear conciencia y generar interés en donar fondos para investigaciones, particularmente los Institutos Nacionales de Salud. El IRSA es reconocida en todo el mundo como el recurso más importante, único en información exhaustiva sobre los aspectos clínicos e investigativos del Síndrome de Rett (www.rettsyndrome.org). La Fundación de Investigaciones del Síndrome de Rett también provee fondos para investigaciones muy prometedoras de ciencias básicas y transcripciones de investigaciones (translational research), el cual propugna además expandir los fondos investigativos a un nivel nacional (www.rsrf.org). La Organización Nacional de Enfermedades Raras (NORD) representa a la comunidad de enfermedades poco común, suministrándoles una alianza entre organizaciones voluntarias de salud que promueven la identificación, el tratamiento, y la cura de estas enfermedades poco usuales, a través de la educación, la propugnación, la investigación, y el servicio (www.rarediseases.org). Reconocimientos Este comentario fue respaldado por subsidios del NIH, HD40301 (Proyecto del Programa), RR019478 (Enfermedades Raras CRC); subsidio GCRC, RR00032 del UAB, y el subsidio HD38985 del MRRC (Centro de Investigación de Retraso Mental). Tabla 1a CRITERIA PARA LA OPINIÓN GENERAL DEL SÍNDROME DE RETT NORMAL AL NACER DESARROLLO TEMPRANO APARENTEMENTE NORMAL (PUEDE SER ATRASADO AL NACER) DISMINUCIÓN, EN LA MAYORÍA, DEL TAMAÑO DE LA CABEZA DESPUÉS DE NACER FALTA DE HABILIDAD MANUAL INTENCIONAL REGRESIÓN PSICOMOTORA: SURGE LA ENAJENACIÓN SOCIAL, DISFUNCIÓN COMUNICATIVA, PÉRDIDA DE PALABRAS APRENDIDAS, IMPEDIMENTO COGNITIVO MOVIMIENTOS ESTEREOTIPADOS: LAVADO DE MANOS/ RESTREGAR /EXPRIMIR/ APLAUDIR/ GOLPEAR/ Y FROTAR LAS MANOS; MANOS A LA BOCA DISFUNCIÓN EN EL MODO DE ANDAR: IMPEDIDO (DISPRÁXICO) O DEFECTO LOCOMOTOR Tabla 1b PERFIL TEMPORAL DEL SÍNDROME DE RETT DESARROLLO TEMPRANO APARENTEMENTE NORMAL DETENCIÓN DEL PROGRESO DE DESARROLLO REGRESIÓN CÁNDIDA CON UN CONTACTO SOCIAL POBRE Y HABILIDAD CON LOS DEDOS ESTABILIZACIÓN: MEJORAMIENTO DEL CONTACTO SOCIAL Y LA MIRADA, PERO DISMINUCIÓN GRADUAL DE LAS FUNCIONES MOTORAS.
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